Использование памидроната для лечения несовершенного остеогенеза у детей и взрослых (обзор литературы)

Несовершенный остеогенез: постсоюзная территория!

Использование памидроната для лечения несовершенного остеогенеза у детей и взрослых (обзор литературы).

С.П. Фещенко, кандидат медицинских наук, ведущий научный сотрудник отдела профилактики наследственных болезней ГУ «НИИ наследственных и врожденных заболеваний МЗ РБ»
(Публикуется в сокращении).

Памидронат (ПМ) относится к группе бифосфонатов (БФ) - аналогов химических компонентов, присутствующих в норме в организме человека и включенных в самые различные метаболические пути.

Первоначально препараты данной группы были применены для лечения различных форм остеопороза, болезни Педжета, сдерживания роста остеолитических метастазов опухолей (в первую очередь при раке молочной железы и миеломной болезни). Однако эксперименты на животных [1] и проведенные в США, Канаде, Австралии, Франции, Великобритании и других странах (см. табл.1) клинические испытания свидетельствуют о высокой эффективности ПМ при лечении несовершенного остеогенеза (НОГ). В Республике Беларусь в настоящее время также залицензирован ПМ (Aredia®, производство «Novartis Pharma», Швейцария).

Таблица 1. Страны, в которых памидронат используется для лечения больных с несовершенным остеогенезом.

Страна	Ссылка на публикации
Австралия	2
Бельгия	3
Великобритания	4
Испания	5
Италия	6
Нидерланды	7
Канада	8, 9,10,11
Сингапур	12
США	13
Швеция	14
Франция	15
Япония	16

НОГ – наследственное заболевание, характеризующееся повышенной ломкостью костей, нарушением роста зубов, отосклерозом и голубыми склерами. У больных с НОГ наблюдаются деформации конечностей и позвоночника, прогрессирующая утрата подвижности, хронические костные боли. В зависимости от сочетания вышеперечисленных признаков, степени их выраженности и типа наследования выделяют четыре типа заболевания.

Примерная популяционная частота НОГ – примерно 1:10000 новорожденных. В Северной Америке в настоящее время проживает более 20 000 больных. В Беларуси аналогичные данные отсутствуют, известно лишь общее число больных, обратившихся за консультацией в медико-генетические центры Республики.

До появления БФ единственным методом коррекции деформаций конечностей и предотвращения переломов были различные хирургические операции. Медикаментозного лечения НОГ не существовало, а используемые некоторыми ортопедами препараты кальция при НОГ абсолютно не показаны, поскольку заболевание связано с генетически детермированными изменениями структуры и/или количества основного органического компонента костного матрикса – коллагена. В норме именно коллаген входит в структуру ядер минерализации. Его дефицит в костной ткани либо дефекты структуры молекул коллагена, не позволяющие удерживать кальций, и приводят к развитию первичного остеопороза.

Механизм действия БФ изучен не до конца. Считают, что они снижают процесс костной резорбции и ускоряют процессы минерализации. При медленном (3-4 часа) внутривенном введении ПМ, 50% препарата в виде комплекса с кальцием попадает в костный матрикс, 50% экскретируется с мочой. В организме человека БФ не подвергаются метаболической модификации. При лечении не отмечено изменения биохимических показателей, отражающих костный тарновер [5].

Оптимальная продолжительность лечения и периодичность курсов лечения до конца не установлены и окончательный вывод об этом можно будет сделать после дальнейшего накопления данных. После прекращения приёма ПМ наблюдается устойчивый эффект лечения - по крайней мере, на протяжении двух лет не отмечалось остеопороза, но биологическое ремоделирование костей начинается ранее.

Об эффективности лечения ПМ объективно свидетельствует повышение минеральной плотности костей плотности и как следствие этого значительное уменьшение числа переломов у больных. Отмечено также и ослабление костных болей. Показано, что ПМ одинаково влияет на изменение свойств как трабекулярных (для больных с НОГ характерен тяжелый кифосколиоз, уплощенная двояковогнутая форма позвонков), так и трубчатых костей. Отмечено также улучшение состояние зубов у детей с НОГ типа IA и типа III, страдающих несовершенным дентиногенезом. Корреляции выраженности эффекта лечения ПМ, с тяжестью заболевания и типом мутации коллагена не обнаружено [2].

Впервые протокол лечения для большой группы пациентов (30 человек) был разработан в отделе генетики Канадского Шрайнеровского Госпиталя для детей (Genetic Units, Shriners Hospital for Children) в Монреале под руководством доктора Fransis H. Glorieux. В статье, опубликованной в престижном медицинском журнале New England Journal of Medicine [9] и в одном из своих интервью он примерно так описывал результаты лечения ПМ детей с НОГ: эффект лечения драматический - те пациенты, которые поступили к нам на лечение в инвалидных колясках, могут ходить, а те кто передвигался с помощью костылей могут передвигаться самостоятельно. В настоящее время только в Северной Америке в программу лечения больных включилось 16 из 22 Шрайнеровских госпиталей. Небольшое число публикаций из европейских стран и Азии свидетельствует лишь об общей тенденции международного сообщества при лечении наследственных заболеваний – концентрация пациентов из разных стран в специализированных центрах.

Одним из побочных эффектов при использовании ПМ, отмеченным после лечения более 200 детей (продолжительность лечения составила от нескольких месяцев до нескольких лет), является кратковременный подъём температуры на 1-2°С в первые дни после начала лечения. Лихорадка обычно проходит самостоятельно и не требует лечения. Отмечается также эритро-, лейко- либо тромбоцитопения в первые 2-3 суток. Поскольку после назначения ПМ может развиться гипокальцийемия, постоянно необходим лабораторный контроль уровня кальция в сыворотке и восполнение его дефицита соответствующей диетой и препаратами. Показано также назначение витамина D. Необходим и периодический контроль функций почек, так как имеются отдельные сообщения о развитии почечной недостаточности при длительном лечении ПМ. Не рекомендуется назначать ПМ уже за несколько месяцев до запланированной остеотомии, поскольку отмечено некоторое замедление срастания кости. Другими исследователями замедления срастания перелом, однако, не отмечено [11]. В одном случае во время лечения ПМ описана также иммобилизационная симптоматическая гиперкальцийемия после перелома кости [4].

Следует отметить, что существенным преимуществом раствора ПМ, используемого для внутривенных инфузий, над таблетированными формами БФ является отсутствие таких побочных эффектов как различные нарушения функции ЖКТ (образование язв, желудочный рефлюкс и др.), мышечные и головные боли. Существуют также некоторые доказательства того, что БФ могут вызывать врожденные пороки развития при их назначении в ранних сроках беременности, но серьезных исследований данного вопроса не проводилось, поэтому лучше все таки избегать назначения ПМ во время беременности. Влияния БФ на фертильность пациентов не отмечено. Предположения, что ПМ при назначении его маленьким детям будет приводить к замедлению их роста также не подтвердились - описано использование ПМ для лечения месячных детей [8, 15]. Однако, у взрослых пациентов с НОГ побочные эффекты более выражены, а увеличение костной плотности происходит несколько медленнее, чем у детей [15].

Таким образом, поскольку не отмечено выраженных негативных побочных эффектов ни на клиническом, ни на биохимическом уровнях, показано существенное повышение минеральной плотности костей, снижение числа переломов, ослабление костных болей и, как следствие вышесказанного, значительное улучшение качества жизни больных, можно однозначно утверждать, что внутривенные инфузии ПМ имеют большое значение в симптоматическом лечении тяжёлых форм несовершенного остеогенеза.

Литература.

1. McCarthy E.A.,Raggio C.L., Hossak M.D., Miller E.A.,Boskey A.L.,Camacho N.P. Alendronate treatment for infants with osteogenesis imperfecta: demonstration of efficacy in a mouse model. Pediatr Res. 2002,52:660-70

2. Zacharin M., Bateman J. Pamidronate treatment of osteogenesis imperfecta – lack of correlation between clinical severity, age at onset of treatment, predicted collagen mutation and treatment response. J Pediatr Endocrinol Metab. 2002, 15:163-74

3. Devogelaer J.P., Nagant de Deuxchaisnes C. Use of pamidronate in chronic and acute bone loss conditions. Medicina (B Aires) (ARGENTINA). 1997, 57, Suppl 1:101-8

4. Williams C.J.,Smith R.A.,Ball R.J.,Wilkinson H. Hypercalcaemia in osteogenesis imperfecta treated with pamidronate. Arch Dis Child. 1997,76:169-70

5. Gonzales E., PaviaC., Ros J.,Villaronga M.,Valls C., Escola J. Efficacy of low dose schedule pamidronate infusion in children with osteogenesis imperfecta. J Pediatr Endocrinol Metab. 2001, 14:529-33

6. Bembi B., Parma A., Bottega M., Ceschel S., Zanatta M., Martini C., Ciana G. Intravenous pamidronate treatment in osteogenesis imperfecta. J Pediatr (UNITED STATES). 1997, 131 (4):622-5

7. Materials 6th International conference on osteogenesis imperfecta. 19-21 September 1996, Zeist, Netherlands

8. Plotkin H., Rauch F., Bishop N.J.,Montpetit K., Ruck-Gibis J., Travers R., Glorieux F.H. Pamidronate treatment of severe osteogenesis imperfecta in children under 3 years of age. J Pediatr Endocrinol Metab. 2000, 85:1846-50

9. Glorieux F.H., Bishop N.J., Plotkin H., Cabot G., Lanoue G.,Travers R. Cyclic administration of pamidronate in children with severe osteogenesis imperfecta. N Engl J Med. 1998, 339:947-52

10. Rauch F., Travers R., Plotkin H., Glorieux F.H.The effects of intravenous pamidronate on the bone tissue of children and adolescents with osteogenesis imperfecta. J Clin Invest. 2002,110:293-9

11. Glorieux F.H. Biphosphonate therapy for severe osteogenesis imperfecta. J Pediatr Endocrinol Metab. 2000,13 Suppl 2:989-92

12. Lee Y.S., Low S.L. Lim L.A. Loke K.Y. Cyclic pamidronate infusion improves bone mineralization and reduce fracture incidence in osteogenesis imperfecta. Eur J Pediatr. 2001,160:641-4

13. Lindsay R. Modiling the benefits of pamidronate in children with osteogenesis imperfecta. J Clin Invest. 2002,110:1239-41

14. Astrom E., Soderhall S. Beneficial effect of bisphosphonate during five years of treatment of severe osteogenesis imperfecta. Acta Paediatr (NORWAY). 1998, 87 (1): 64-8

15. Guilot M., Ekcart P.,Desrosieres H.,AmiourM., al-Jazauri Z. [Osteogenesis imperfecta: a new, early therapeutic approach with biphosphonates. A case report.]. Arch Pediatr. 2001, 8:172-75

16.Fujiwara I., Ogawa E., Igarashi Y., Ohba M., Asanuma A. Intravenous pamidronate treatment in osteogenesis imperfecta [letter]. Eur J Pediatr (GERMANY). 1998, 157 (3): 261-2

Электронные базы данных и веб-сайты.

Использованы базы данных http://research.bmn.com/medline (медицинская литература) и Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM, «Менделирующее наследование у человека», http://www.ncbi.nlm.nih.gov/Omim)

При подготовке обзора взяты также материалы с различных веб-сайтов – Международного фонда «Несовершенный остеогенез» (http://www.oif.org), сайтов, созданных национальными фондами НОГ, самими больными и/или их родителями - http://www.ptialaska.net/~sturm/Index.html

http://www.geocities.com/Paris/4426/siti.html, http://www.geocities.com/Paris/4426/asi.html

http://weber.u.washington.edu/~dboone/key/subjects/ARTH2/zzcozzzz1_2.html,

http://www.orthoindustry.com/patientdictionary.htm, а также сайтов Канадского Шрайнеровского госпиталя – www.shrinershq.org, компании, производящей Aredia® - Novartis - www.nowartis.com и её российского дистрибьютора – компании www.nowartis.ru

На главную Новости Адреса мед. клиник Гостевая книга